Diabetes y tóxicos

Hay dos tipos de diabetes, la tipo 1 y la tipo 2, diabetes mellitus , más frecuente. En la tipo 1 , que es una enfermedad autoinmune que suele comenzar antes de ser adultos, el cuerpo no produce la suficiente insulina para poder aprovechar el azúcar, porque el sistema inmunológico ataca a las células beta del propio páncreas cuando produce insulina. En la tipo 2 ,diabetes mellitus, que suele comenzar en el estado adulto (1), sí que se puede producir bastante insulina, pero las células ignoran a la insulina y el azúcar se queda en la sangre igualmente (aunque también puede haber una relativa deficiencia de la hormona). No obstante, no conviene olvidar que se está viendo que factores inmunológicos también pueden estar envueltos en la tipo 2, que además se está dando cada vez más en niños.

La incidencia de la diabetes, como la de otras enfermedades que podrían tener una vinculación con los tóxicos, se ha incrementado muy notablemente en las últimas décadas. Hoy en día tiene niveles auténticamente epidémicos. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, del año 2005, en el planeta había 177 millones de personas con diabetes. En países como Estados Unidos podía estar afectada en torno a algo más un 6% de la población en 1998 (siendo la diabetes tipo 2 el 90-95% de todos los casos). En tan sólo una década la diabetes tipo 2 la crecido en incidencia un 33% (más o menos al mismo ritmo que la diabetes tipo 1 que también ha subido notablemente en incidencia en los últimos 50 años, nada menos que a un 3% anual).

Normalmente este incremento se había venido asociando sin más a factores como el crecimiento en la incidencia de la obesidad, junto a otros ligados al modo de vida moderno, como la edad, la falta de ejercicio y una dieta no saludable (se ha sabido siempre que los factores genéticos sólo podían desempeñar un papel parcial). Sin embargo, a la hora de hablar de lo que es , por ejemplo, una dieta no saludable, generalmente no se profundiza en muchas cosas que hoy la ciencia sabe acerca de ello como las que abordamos en esta web.

La idea de que la diabetes puede tener algo que ver con problemas de polución ambiental es relativamente nueva. Más o menos de principios de los 90. Aunque ,en realidad, existieran algunos datos ocupacionales que lo mostraban ya en los años 70. Pero desde entonces cada vez más científicos han indagado en la cuestión, y han ido apareciendo más y más evidencias.

En 2001 los científicos estadounidenses Matthew P. Longnecker y Julie L. Daniels, del Instituto Nacional de las Ciencias de la Salud Ambiental, hicieron una revisión de los datos epidemiológicos que entonces se conocían (2). Se sabía ,por ejemplo, que en zonas contaminadas en torno a los Grandes Lagos, entre EE.UU. y Canadá, se había detectado más incidencia de la diabetes. Se habían publicado estudios que ligaban en concreto la diabetes tipo 1 con cosas tales como la ingestión de nitratos que, a consecuencia de la contaminación por fertilizantes artificiales, pueden contaminar el agua en muchas zonas agrícolas. También sobre el posible efecto de las nitrosaminas presentes en algunos alimentos curados. Otros estudios asociaban altos niveles de PCBs en la sangre con la diabetes (sobre todo tipo 1). Pero estos datos no parecían lo bastante fuertes a Longnecker y Daniels, que consideraban que la cosa debía estudiarse más.

Había tambien datos epidemiológicos que ligaban la diabetes tipo 2, en mayor o menor grado, a la exposición a altos niveles de sustancias como el arsénico o a una dioxina (2, 3, 7, 8 tetraclorodibenzo-p-dioxina). También a diversas situaciones de exposición a sustancias que tenían trabajadores del sector de la goma, papel, químico o agricultores.

Es evidente que entonces, cuando Longnecker y Daniels hicieron esta revisión los conocimientos eran mucho más limitados que hoy cuando se han acumulado una serie de descubrimientos muy elocuentes. No obstante , sobre cosas como la relación de las dioxinas con la enfermedad ya por aquellas fechas se irían publicando cosas muy interesantes (3). Incluso el Departamento para los Asuntos de los Veteranos de EE.UU. había listado la diabetes tipo 2 entre las enfermedades que podían estar ligadas a la exposición al Agente Naranja durante la Guerra del Vietnam (defoliante que contenía dioxina)(4)

Hoy está meridianamente claro que el páncreas es una glándula que , de un modo u otro, puede ser muy afectada por la acción de los contaminantes. Prueba de ello es lo que se sabe ,por ejemplo, sobre el cáncer de páncreas, tumor que en muchos casos puede explicarse por este motivo.

Dice el refrán que cuando el río suena, agua lleva. Y eso parece que podría estarse haciendo realidad con relación a la diabetes. Con el tiempo, el número de estudios científicos sobre el particular ha ido creciendo , a la vez que las certezas relativas. Hasta el punto de que la timidez de unos científicos que hace tan sólo unos años se limitaban a considerar que los efectos podían ser puntuales y sobre sectores de población muy limitados tales como algunos tipos de trabajadores o las personas que vivían en algunos lugares muy concretos, ha dado paso a otra visión muy diferente. Hoy lo que se cree, más bien, tras una serie de investigaciones realizadas, es que puede atribuirse a las sustancias contaminantes , en combinación con otros factores, una parte muy considerable de todos los casos de diabetes que se dan.

Una de las cosas que ha permitido avanzar en el conocimiento del tema es la realización de un amplio muestreo de los contaminantes presentes en la población general en los Estados Unidos y que ha permitido disponer de unos datos de base que luego, cruzados con otros sobre las personas afectadas por diversas dolencias, ha servido para establecer posibles relaciones entre unas cosas y otras. El muestreo al que nos referimos es el National Health and Nutrition Examination Survey (1999-2002) uno de los más amplios seguimientos de la presencia de contaminantes en las personas realizado hasta ahora en un país occidental, que ha servido de punto de partida a algunas de las investigaciones que a continuación vamos a ver.

Los estudios que a continuación veremos no evalúan lo que sucede con restringidos sectores de población expuestos a inusuales niveles altos de las sustancias sospechosas, sino a la población general “normal” y a los niveles de exposición a sustancias , generalmente “bajos”, que tiene cotidianamente cualquiera de nosotros sin necesidad de vivir en ningún sitio en particular ni tener ningún oficio en concreto. Y es precisamente esto lo que da mucha más trascendencia a sus conclusiones.

En los estudios que vamos a comentar, la diferencia entre los que tienen más riesgo de desarrollar la enfermedad y los que tienen menos, no depende de comparar los que se encuentran en situaciones de contaminación extraordinarias con la población general. Tanto los que tienen más riesgo como los que tienen menos están todos dentro de los niveles de contaminación ordinarios ,esos presentes en la mayoría de la población. La única diferencia se establece en algo tan sutil como tener simplemente niveles “detectables” o tener niveles “no detectables” de los contaminantes (no detectable no quiere decir ausencia, sino que la presencia es tan baja que no llega a aparecer en las muestras de sangre que se recogen, aunque sí que podría llegar a aparecer si se extrajese más cantidad). Y esa sutil diferencia, o simplemente la de tener pequeñas variaciones de concentración dentro de esos niveles ya bajos de por sí, puede marcar tener un riesgo bajo de diabetes o tenerlo varias veces superior. Uno de estos estudios , realizado ya con estas premisas que hemos descrito y publicado en 2006, mostraba por ejemplo que había una fuerte asociación entre la presencia detectada de seis sustancias – el PCB153, dos dioxinas, el oxiclordano, el trans-nonaclor y el DDE- ) y la existencia de un riesgo varias veces mayor, en algunos casos más de cinco veces superior, de desarrollar la diabetes tipo 2 (5). Obviamente era diferente el efecto de la suma de esos seis contaminantes que el grado de asociación con la enfermedad que tenían cada uno por separado siendo mayor en unos que en otros. El efecto conjunto era más demoledor. Posteriormente los mismos científicos ampliarían la investigación, extendiéndola a 19 contaminantes orgánicos persistentes presentes en la población general (6). Individualmente ,aunque la mayor parte de los tóxicos estudiados se asociaban a un incremento en el riesgo de diabetes, fueron algunos PCBs y algunos pesticidas organoclorados los que tenían una asociación más fuerte con la enfermedad.

Lo más destacable, volvemos a insistir, es que esos estudios no se refieren a personas que tuviesen niveles de tóxicos especialmente altos, sino a personas con concentraciones detectables , “bajas”, presentes en amplios sectores de población.

La trascendencia poblacional de los resultados de este tipo de investigaciones , por partir de los niveles “de fondo” presentes en millones de personas es , pues, enorme y no como en los estudios más antiguos centrados sólo en niveles más altos y más puntuales de exposición a las sustancias.

Científicos de universidades de Estados Unidos, Noruega, España y Corea, como Duk-Hee Lee, David R Jacobs o Miquel Porta, en consonancia con lo que hemos explicado, se preguntaban en el título de un artículo publicado en la Journal of Epidemiology and Community Health : ¿Puede la exposición de fondo a niveles bajos de contaminantes orgánicos persistentes contribuir a la carga social de la diabetes tipo 2? (7). Evidentemente, si se hacían esa pregunta es porque estos científicos pensaban que había muchos datos que se lo permitían. De hecho, lo dejan claro en el propio artículo, como cuando apuntan que “es posible que la exposición a niveles relativamente altos de contaminantes orgánicos persistentes durante del desarrollo del páncreas en el útero o durante la primera infancia pudiera llevar al desarrollo de la diabetes tipo 1, mientras que seria la exposición a lo largo de la vida a bajos niveles de esos contaminantes combinados con la obesidad la que podría estar relacionada con la diabetes tipo 2 entre los adultos”. Y conviene recordar que de lo que están hablando no es de incidencias puntuales de la enfermedad, sino mucho más amplias y sobre la población general, como ya se ha dicho.

Precisamente estos científicos, basándose en los datos disponibles, hacen además una serie de reflexiones importantes que pueden hacer cambiar la visión que hoy se tiene acerca de estas enfermedades tan extendidas en la sociedad moderna. Reflexiones que guardan relación con aspectos clave como el vínculo existente entre la obesidad y la diabetes. Vínculo que se nos muestra desde una óptica nueva. Y es que Porta y sus colegas nos dicen que, aunque la obesidad se considera tradicionalmente un factor de riesgo muy importante para la diabetes tipo 2, la obesidad sólo está débilmente asociada con la diabetes entre aquellas personas con una escasa presencia de contaminantes, en cambio no entre aquellas con más contaminantes donde el riesgo se multiplica espectacularmente. De hecho , los autores del estudio concluyen que “los contaminantes orgánicos persistentes acumulados en el tejido adiposo pueden ser una clave en la patogénesis de la diabetes tipo 2 más que la obesidad por sí misma”.

En un artículo en la prestigiosa revista The Lancet, publicado en agosto de 2006, Porta lo dice aún más claro. Insiste en que “no existía asociación entre la obesidad y la diabetes en individuos con niveles no detectables de contaminantes orgánicos persistentes. La obesidad era un factor de riesgo para la diabetes solo si las personas tenían cierto nivel de concentración de esos contaminantes en sangre. Este hallazgo puede implicar que virtualmente todo el riesgo de diabetes conferido por la obesidad es atribuible a los contaminantes orgánicos persistentes y que la obesidad es sólo un vehículo para esas sustancias químicas”

Es muy diferente lo que sucede si una persona obesa tiene o no una presencia determinada de contaminantes. Muy diferente. El ser o no ser diabético, puede depender de ello según nos dicen estos científicos. Y esto puede marcar una auténtica revolución en nuestra forma de entender la enfermedad.

¿Pero es realmente así?. ¿No estarán equivocados estos investigadores?. ¿Pueden realmente los contaminantes tener tanto peso en el desarrollo de una enfermedad tan importante como ésta que afecta a tantísimas personas en los países occidentales?.

Estas y otras dudas se las plantearon los propios científicos que ,como es su obligación , buscaron todos los puntos débiles que pudiera tener su tesis. Se plantearon si no estarían interpretando las cosas al revés. Si la mayor presencia de tóxicos en los diabéticos ,cosa que es un hecho, no se debería a otras razones. ¿Y si no fuese la mayor presencia de tóxicos la que determinase la diabetes, sino la diabetes la que determinase una mayor acumulación de tóxicos?. ¿No sería que los diabéticos tenían más tóxicos porque los trastornos metabólicos que tienen les hacen eliminarlos peor y los acumulan más?. Ello, por otro lado, no dejaría de ser preocupante, ya que si los diabéticos acumulasen más tóxicos a consecuencia de su enfermedad ello podría hacerles acreedores a toda una serie de efectos derivados de esa acumulación. Pero tras revisar los conocimientos (8) sobre la cuestión Porta y sus compañeros se convencieron de que realmente no era así. Realmente la diabetes no propicia una singular acumulación de tóxicos, y que éstos –especialmente los llamados persistentes- son eliminados con dificultad también por las personas sanas, por lo que no hay datos que invaliden pensar lo contrario, que son los tóxicos los que promueven la diabetes.

La idea de que la presencia de los tóxicos no es una consecuencia sino una causa de la enfermedad, es reforzada por una serie de descubrimientos. Investigaciones que han establecido que los tóxicos están presentes antes de que se inicie la diabetes (y cuya presencia, por tanto, no es una consecuencia posterior de ella). En 2007 la revista Diabetes Care (9), publicó un estudio que demostraba que los contaminantes estaban asociados ya al desarrollo de la resistencia a la insulina entre adultos no diabéticos, que antecede una o dos décadas al desarrollo de la enfermedad. Los datos indicaban la “fuerte relación” existente entre la generación de la resistencia a la insulina y la presencia en sangre de una serie de pesticidas organoclorados -como el oxiclordano (metabolito del clordano) y el trans-nonaclor (residuo del clordano) y algunos PCBs. Todo ,como ya se dijo, a niveles “bajos” ( de fondo).

El trabajo, por otro lado es una evidencia más del papel de una serie de sustancias en el origen mismo de la enfermedad. Los investigadores consideraban que la asociación entre estos contaminantes y el desarrollo de la resistencia a la insulina era “crítica”, y que los tóxicos “pueden interactuar con la obesidad para incrementar el riesgo de padecer la diabetes tipo 2”. Hay otras publicaciones que muestran esta relación entre los contaminantes y el síndrome metabólico que precede a la diabetes.

El epidemiólogo Miquel Porta, consciente de la necesidad de que la población conozca estas cuestiones, ha publicado mucho. No solo en revistas científicas como pueda ser The Lancet, donde en agosto de 2006 ,por ejemplo, publicó un magnífico artículo en el que sondeaba los conocimientos existentes sobre la relación entre la incidencia de la diabetes y sustancias como los policlorobifenilos (PCBs) , las dioxinas , del DDE, el trans-nonaclor, el hexaclorobenceno o los hexaclorociclohexanos (como el lindano entre otros) sino también en algunos de los diarios de más tirada (10). Porque está convencido de que no solo los científicos y los técnicos tienen que entender estas cuestiones, sino todo el mundo.

En uno de estos artículos de prensa Porta contaba cosas muy interesantes acerca de la diabetes tipo 2 . Pero lo que más nos interesa tiene que ver con el relato que hace de cómo durante una visita que hizo a la Universidad de Carolina del Norte su colega epidemiólogo Longnecker –al que antes nos referíamos al hablar de una revisión realizada en 2001, cuando aún no se sabían tantas cosas- le enseñó unos datos que acababa sacar de su ordenador. “Quiere saber qué me parecen. Los datos son sencillos y diáfanos, impresionantes y muy delicados: el riesgo de tener diabetes tipo 2 se triplica si uno tiene concentraciones elevadas de PCB 153. El PCB 153 es uno de los policlorobifenilos (PCB) que con más frecuencia hallamos en la sangre, la grasa y diversos órganos del ser humano. De ahí lo impresionante y delicado del resultado: si un contaminante aumenta el riesgo de una enfermedad pero pocas personas están expuestas a él, las consecuencias sociales son reducidas; pero como los PCBs se encuentran en dosis bajas en la práctica totalidad de los seres humanos, el hallazgo de Matt Longnecker sugiere que estos contaminantes pueden estar causando una parte importante de la diabetes que sufrimos en nuestras poblaciones: el número de enfermos resulta de multiplicar el riesgo individual por el número de personas expuestas a PCB”

La cifra concreta que daba Longnecker, nos aclara Porta, era en realidad 3, 8, es decir, que “más que triplicarse, el riesgo casi se cuadruplica. Pero en realidad” –prosigue- “esa cifra se queda corta, es una subestimación”, todo porque el epidemiólogo ha tenido en cuenta la influencia de otros muchos factores restándolos para llegar a esa cifra. Es lo que se llama ajustar la cifra. Y está ajustada “nada menos que por edad, sexo, raza, consumo de tabaco y alcohol, sedentarismo, índice de masa corporal (la conocida medida de obesidad), diámetro de cintura, y concentraciones sanguíneas de colesterol y de triglicéridos. Este ajuste estadístico es muy exigente, “resta” mucho efecto al PCB”.

El motivo por el cual a Porta le parecía que su colega Longnecker se había pasado a la hora de restar influencia al tóxico , aunque obviamente consideraba correcto todo ese rigor para aislar el efecto en realidad atribuible al PCB, es sencillo. “Las personas obesas suelen tener concentraciones más altas de PCB y a su vez la obesidad aumenta por sí misma el riesgo de diabetes”. Si se sabe que “los alimentos más ricos en grasas de origen animal tienen más contaminantes organoclorados y una ingesta elevada de grasas es la principal razón de la obesidad ¿no será pasarse ajustar por obesidad?”

Además Porta aclara que una cosa es el riesgo individual de tener diabetes debido específicamente al PCB 153 y otra lo que ocurre en una población real, de modo que “la frecuencia de diabetes en los grupos con concentraciones más elevadas de este y otros contaminantes parecidos es –según las poblaciones- de seis , ocho o más veces superior a la frecuencia de diabetes en los grupos con las concentraciones más bajas del PCB”.

A los factores que pueden obrar junto a los PCB ,tales como las grasas ,el sedentarismo o la obesidad, Porta añade otros que podrían estar actuando, como el que ciertos contaminantes que son disruptores endocrinos y que por tanto alteran el equilibrio hormonal del organismo , pueden “favorecer la acumulación de grasas en nuestro cuerpo (técnicamente, que son adipogénicos)”. Si esto fuese así, como nos dice Porta que sospechan algunos investigadores, no sería sólo que las grasas animales fuesen el vehículo de los contaminantes “sino que a su vez algunos de estos contaminantes favorecerían una mayor acumulación de grasas. Un círculo en verdad vicioso con repercusiones individuales y sociales de gran calado. Tanto una consecuencia de la entrada de grasas (entrada de PCB) como la otra (aumento de la obesidad) contribuirían a causar diabetes y parte de los otros efectos perniciosos que las grasas y sus viajeros o cómplices ocultos tienen sobre enfermedades cardiovasculares, neurológicas y cánceres”

Los artículos científicos van acumulándose. Uno reciente realizado por científicos del Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos publicado en la American Journal of Epidemiology vinculaba la diabetes y los pesticidas, entre sectores tales como los aplicadores de estas sustancias, mostrando incrementos muy significativos del riesgo de padecer la enfermedad entre aquellas personas que se habían expuesto a lo largo de un tiempo determinado a sustancias tales como el triclorfon , el diclorvos, el aldrin, el clordano o el heptacloro (11). El hecho de que uno de estos pesticidas ,el triclorfon , se emplease con asiduidad en los campos de golf llevó a que algún medio de comunicación norteamericano titulase la noticia de esta forma sensacionalista: ¿Causa diabetes el golf? (Is golf causing diabetes?). Pero los estudios más interesantes acaso sean ,como ya hemos reiterado, aquellos que no se centran solo en sectores concretos de población.

Un estudio muy interesante acerca de todo lo que estamos diciendo es el que, entre otros científicos, realizó Angel Nadal, del Instituto de Bioingeniería de la Universidad Miguel Hernández de Elche (España). La investigación, publicada en la revista Environmental Health Perspectives, demostraba que un contaminante tan universal como el bisfenol A, del que tanto se ha publicado, un contaminante que con seguridad tenemos todos en nuestros cuerpos, tenía un efecto estrogénico que alteraba la función de las células beta del páncreas induciendo la resistencia a la insulina (12) en los ratones. Todo a dosis muy bajas, mucho más bajas que el que se consideraba LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level, esto es, el supuesto nivel más bajo al que observan efectos adversos, establecido por la Agencia de Protección Ambiental de los EE.UU.). Y además, los efectos eran en pocos días. El estudio apuntaba que los niveles anormales de estrógenos, sean estos naturales o artificiales, puede favorecer el riesgo de desarrollar la diabetes mellitus tipo 2 , la hipertensión y la dislipidemia. Nadal y sus colegas no olvidaban referirse a que el bisfenol A podría favorecer el desarrollo de la obesidad, como apuntan diversos estudios que pueden hacer los alteradores hormonales (13). Otros artículos más recientes no hacen sino ir aumentando la evidencia ,como el que hace poco publicase la revista Journal of the American Medical Association (JAMA) que asociaba las concentraciones de bisfenol A detectadas en la orina de buena parte de los norteamericanos con la diabetes tipo 2, además de con problemas con los enzimas del hígado y con problemas cardiovasculares (14). Importantes científicos han destacado que los niveles de bisfenol A que hoy se detectan en la sangre de amplios sectores de la población occidental podrían tener que ver con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (15). Apuntan como ha coincidido el “incremento exponencial del uso del bisfenol A en numerosos productos durante los últimos 30 años con un dramático incremento en la incidencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 en niños”. Que una explicación de lo sucedido podría tener que ver con que el bisfenol A puede alterar la programación de los genes durante periodos críticos de la diferenciación celular que tienen lugar durante el desarrollo fetal y durante la primera infancia. Es lo que denominan la “programación epigenética” que “puede resultar en la expresión de la enfermedad metabólica y en cánceres en periodos posteriores de la vida”.

En todo caso, pensar en sustancias aisladas, por fuertes que sean los efectos que la ciencia descubra en relación a ellas es un error. Los árboles –las sustancias individuales- nunca nos tienen que hacer perder de vista el bosque de centenares de sustancias que pueden actuar. De hecho, algunas de las investigaciones que hemos referido se basaban precisamente en analizar grupos de sustancias. No obstante puede haber muchas más comprometidas en este problema actuando conjuntamente para potenciarlo. No olvidar esa frase que tanto se usa en el argot jurídico al referirse a la comisión de delitos por un criminal: solo o en compañía de otros.

HÁGASE COLABORADOR DEL FONDO PARA LA DEFENSA DE LA SALUD AMBIENTAL

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NOTAS:

1 Aunque se le llame diabetes “de adulto” expertos como Miquel Porta apuntan que “actualmente afecta también a numerosos adolescentes y jóvenes” .

2 Longnecker MP and Daniels JL. (2001) Environmental contaminants as etiologic factors for diabetes. Environmental Health Perspectivas. 109 (6): 871-876

3 Como ,por ejemplo: Bertazzi PA et al. (2001). Health effects of dioxin exposure: a 20-years mortality study. American Journal of Epidemiology. 153: 1031-1044

4 En 2002, científicos canadienses publicaron un interesante artículo en el que se aportaban datos epidemiológicos y biológicos que reforzaban que era plausible asociar las dioxinas a la diabetes Remillard RBJ and Bunce NJ. (2002) Linking dioxins and diabetes: epidemiology and biologic plausibility. Environmental Helath Perspectivas. 110 (9): 853-857

5 Lee DH et al. (2006) A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 29: 1638-1644

6 Lee DH et al. (2007). Extended analyses of the association between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes. Diabetes Care 30 (6): 1596-1598

7 Duk-Hee Lee, David R Jacobs y Miquel Porta (2006). Could low-levels background exposure to persistent organic pollutants contribute to the social burden of type 2 diabetes?. Journal of Epidemiology and Community Health . 60: 1006-1008

8 Ver ,por ejemplo: Michalek JE et al. (2003) Diabetes mellitus and 2, 3, 7, 8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin elimination in veterans of Operation Ranch Hand. J Toxicol Environ Health 66: 211-221.

9 Lee DH et al. (2007) Association between serum concentrations of persistent organic pollutants and insulin resistance among non diabetic adults: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2002 Diabetes Care 30 (3): 622-628

10 El País 18-4-2006

11 Montgomery MP et al. (2008). Incident diabetes and pesticide exposure among licensed pesticide applicators: agricultural health study, 1993-2003. American Journal of Epidemiology. 167 (10): 1235-1246

12 Alonso-Magdalena P et al. (2006) The estrogenic effect of bisphenol A disrupts pancreatic β-cell function in vivo and indices insulin resistance .Environmental Health Perspectives. 114 (1): 106-112

13 Heindel JJ (“003) Endocrine disruptors and the obesity epidemic. Toxicol Science 76: 247-249.Mead MN. Origins of obesity. (2004) Environmental Health Perspectives 112: A344

14 Lang Al et al (2008) Associattion of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults. Journ Am Med Assoc 300 (11) 1303-1310

15 Vom Saal FS and Myers JP (2008) Bisphenol A and risk of metabolic disorders. JAMA 300 (11): 1353-1355